把门控变量拆成一个个通道

门控变量是概率

把 $n$ 看成一个亚基处于开放位置的概率。亚基以速率 $\alpha_n$ 打开、以 $\beta_n$ 关闭，大量亚基的平均行为就是第二章的一阶方程。钾通道有四个这样的亚基，四个都开时通道才导电，概率是 $n^4$ 。

只关心开了几个亚基，钾通道就有五个状态，从全关的 $C_0$ 到开放的 $O$ 。从 $C_0$ 出发有四个亚基可以打开，所以速率是 $4\alpha_n$ ；从 $O$ 出发四个亚基都可能关闭，速率是 $4\beta_n$ 。钠通道有三个 $m$ 亚基和一个 $h$ 亚基，共 $4\times2=8$ 个状态，只有一个是开放态。

每个通道独立地在这些状态间跳。通道数趋于无穷时，开放比例就回到 Hodgkin–Huxley 的确定性方程。Goldwyn 和 Shea-Brown 把这种描述当作基准，用来检验各种更便宜的近似。

C_0\ \underset{\beta_n}{\overset{4\alpha_n}{\rightleftharpoons}}\ C_1\ \underset{2\beta_n}{\overset{3\alpha_n}{\rightleftharpoons}}\ C_2\ \underset{3\beta_n}{\overset{2\alpha_n}{\rightleftharpoons}}\ C_3\ \underset{4\beta_n}{\overset{\alpha_n}{\rightleftharpoons}}\ O

钾通道的五态 Markov 链。下标是开放亚基的个数，箭头上是向右的速率，下是向左的速率，都乘上第二章的温度因子

\phi

。

来源：J. H. Goldwyn and E. Shea-Brown · A. L. Hodgkin and A. F. Huxley

给定电压时，开放通道数服从二项分布

如果电压按某条确定的曲线变化，各通道互不影响，每个通道开放的概率都是 $p$ 。 $N$ 个独立的“是或否”加起来，就是二项分布（Goldwyn 和 Shea-Brown 式 (10) 至 (13)）。

相对涨落是 $\sqrt{(1-p)/(Np)}$ ，通道越多越小，按 $N^{-1/2}$ 下降。这就是确定性方程在大膜片上成立、在小膜片上失效的原因。

通道有多密？Goldwyn 和 Shea-Brown 取 100 平方微米 6000 个钠通道、1800 个钾通道，即每平方微米 60 个和 18 个。用 Hodgkin–Huxley 的最大电导一除，每个通道的电导都是 $\gamma=120\ \mathrm{mS\,cm^{-2}}/60\ \mu\mathrm{m^{-2}}=20\ \mathrm{pS}$ 。

我们的模拟每 0.01 ms 把电压冻结一次，让每个亚基按两态过程的精确概率翻转，再用冻结的电导推进电压。在 60 mV 电压钳下检验：10 平方微米膜片、1000 次试验，阶跃后 0.25 ms 的钠开放比例是 $0.1046\pm0.0004$ ，二项分布预言 0.1047；方差与二项方差之比 $1.00\pm0.04$ 。三种膜片面积、两种步长、六个时刻，钠和钾的偏差都在 2.6 个标准误以内。

P(N_{\mathrm{open}}=k)=\binom{N}{k}p^{k}(1-p)^{N-k},\qquad \langle N_{\mathrm{open}}\rangle=Np,\quad \operatorname{Var}N_{\mathrm{open}}=Np(1-p),\quad p_{\mathrm{Na}}=m^{3}h,\ p_{\mathrm{K}}=n^{4}

电压固定或按给定曲线变化时成立。电压本身随通道涨落时，通道之间通过电压相互影响，二项分布只是近似。

来源：J. H. Goldwyn and E. Shea-Brown · A. L. Hodgkin and A. F. Huxley

完整例题：100 平方微米膜片的静息噪声

题目。6.3 °C、静息电位下，100 平方微米膜片上平均开着几个钠通道、几个钾通道？标准差多大？一个钠通道每次开放平均多久？一次开放能把膜片电压推高多少？

建模。静息时 $m=0.0529$ 、 $h=0.596$ 、 $n=0.318$ 。开放概率 $p_{\mathrm{Na}}=m^3h$ 、 $p_{\mathrm{K}}=n^4$ 。离开开放态有四条路：三个 $m$ 亚基中任一个关闭，或 $h$ 亚基关闭，平均停留时间是总离开速率的倒数。膜片电容 $C_MA=1\ \mu\mathrm{F\,cm^{-2}}\times10^{-6}\ \mathrm{cm^2}=1\ \mathrm{pF}$ 。

计算。 $p_{\mathrm{Na}}=8.8\times10^{-5}$ ，6000 个通道平均开 $0.53$ 个，标准差 0.73。 $p_{\mathrm{K}}=0.0102$ ，1800 个通道平均开 18.3 个，标准差 4.3，相对涨落 23%。开放态的离开速率 $3\times4+0.047=12.0\ \mathrm{ms^{-1}}$ ，平均开 $0.083\ \mathrm{ms}$ 。一个开放的钠通道电流 $20\ \mathrm{pS}\times115\ \mathrm{mV}=2.3\ \mathrm{pA}$ ，每次送进 $0.19\ \mathrm{fC}$ ，电压上升约 $0.19\ \mathrm{mV}$ 。

解释。静息时钠通道大多数时间一个都不开，偶尔开一个，每次把电压推一下。膜片缩到 10 平方微米，同样一次开放就是 1.9 mV；缩到 1 平方微米就是十几毫伏。离阈值只有 6.5 mV 时，几次碰巧挨在一起的开放就足够触发峰电位。

检验。钾电流的平均值 18.3 个通道乘 20 pS、乘 12 mV，得 4.4 pA，换算回每平方厘米正是第一章的 4.40 µA/cm²。确定性方程描述的是平均值，单通道图像没有改变它。

\bar t_{\mathrm{open}}=\frac{1}{3\beta_m+\beta_h},\qquad \Delta u\approx\frac{\gamma\,(E_{\mathrm{Na}}-u)\,\bar t_{\mathrm{open}}}{C_MA}

左式：钠通道开放态的平均停留时间。右式：一次开放期间钠电流给膜片电容充电，忽略这段时间内的其他电流。

A

是膜片面积。

来源：J. H. Goldwyn and E. Shea-Brown · A. L. Hodgkin and A. F. Huxley

到实验里试一试

开放通道数在二项分布带里跳

先预测：1000 平方微米的膜片放电时，开放钠通道数会偏离平均曲线多远？膜片缩小十倍呢？
选“通道很多：回到 Hodgkin–Huxley”预设，看开放钠通道图中这次试验的曲线和两倍标准差带；再拖动膜片边缘把面积缩到 10 平方微米左右。
解释：带宽按开放数的平方根增长，相对宽度按通道数的平方根缩小。膜片越小，曲线越毛糙，也越容易跑出平均轨迹。

练习与解答

10 平方微米膜片在静息时平均开着几个钾通道？相对涨落多大？
展开解答
180 个通道， $\langle N\rangle=180\times0.0102=1.83$ ，标准差 $\sqrt{1.83\times0.99}=1.35$ ，相对涨落 74%。
在 60 mV 长时间电压钳下，1800 个钾通道平均开多少个？相对涨落多大？
展开解答
$p_{\mathrm{K}}=0.895^4=0.642$ ，平均 1155 个，标准差 $\sqrt{1800\times0.642\times0.358}=20.3$ ，相对涨落 1.8%。开放概率接近一半时，同样的通道数涨落最大，但相对涨落仍然很小。
钠通道为什么有 8 个状态？从全关闭、h 亚基开放的状态出发，向开放方向的速率是多少？
展开解答
三个 $m$ 亚基开 0 到 3 个，共 4 种； $h$ 亚基开或关，2 种； $4\times2=8$ 。全关闭时三个 $m$ 亚基都可能打开，速率 $3\alpha_m$ 。
同一块未钳位膜片上的通道真的互相独立吗？
展开解答
不完全独立。每个通道的跳变速率只取决于电压，这一点是独立的；但所有通道共享同一个电压，一个通道打开改变电压，又改变其他通道的速率。二项分布只在电压给定时严格成立，这正是 Goldwyn 和 Shea-Brown 强调的前提。

站内延伸阅读

燃料驱动的酶每秒产生多少熵
同样是在几个状态之间按速率跳的 Markov 链，但那里有燃料驱动，稳态里有绕圈的净流。电压固定时，这里的通道链满足细致平衡，没有这种净流。

来源与复算范围

A. L. Hodgkin and A. F. Huxley, A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve, Journal of Physiology 117, 500–544 (1952), PMC1392413
我们读了第 500 至 544 页的全部扫描页（PubMed Central）。第 505、506 页的符号约定：V 是相对静息电位的偏移，去极化为负，内向电流为正。速率常数：式 (12)、(13)、(20)、(21)、(23)、(24)。第 518 至 520 页的式 (26) 与表 3：完整的膜方程和 6.3 °C 下的常数，漏电位选成让静息时总电流为零。第 523 页：数值方法。图 12、13、21：阈值在 6 与 7 mV 之间。第 527 页表 4：峰电位的形状。第 532、533 页表 5：钠和钾的移动量。图 20：不应期。图 22：阳极断开。第 541 页：作者提醒这些方程只是经验描述。我们复算了膜动作电位的表 4 与表 5，没有复算传导动作电位那一行。
J. H. Goldwyn and E. Shea-Brown, The what and where of adding channel noise to the Hodgkin–Huxley equations, arXiv:1104.4823v1; PLoS Computational Biology 7, e1002247 (2011)
2011 年 4 月 25 日 v1，全文已读。式 (1)：去极化为正的 Hodgkin–Huxley 方程。独立通道的 Markov 链描述及其确定性极限。式 (10) 至 (13)：给定电压历史时，开放通道数服从二项分布，均值和方差由门控变量决定。图 1 至 3：100 µm² 有 6000 个钠通道和 1800 个钾通道，10 µm² 有 600 个和 180 个；只靠通道噪声也会自发放电。作者比较了电流噪声、亚基噪声和电导噪声三类做法。v1 中式 (13) 的标签写成钠，公式其实是钾的方差。