通道噪声让阈值和放电时刻都变得模糊

阈值变成概率

确定性模型在 6.5 nC/cm² 处有一条清楚的阈值。换成有限个通道，同样的电击有时成功有时失败。每种面积、每种电荷各重复 150 次：在 1000 平方微米膜片上，5、6、6.5、7、8 nC/cm² 的放电比例分别是 0.05、0.32、0.53、0.69、0.94，是一条平滑的 S 形曲线，中点正好在确定性阈值附近。

面积缩小到 100 平方微米，曲线变平：同样五个电荷给出 0.31 到 0.60。不给电击时也有 $0.17\pm0.03$ 的试验放电，这是噪声自己触发的。到 30 平方微米，各个电荷的放电比例都在 0.41 到 0.55 之间，电击几乎不起作用。

这个结果和步长无关。100 平方微米、6.5 nC/cm²，每种步长 300 次：步长 0.01 ms 时放电比例 0.477 ± 0.029，0.005 ms 时 0.467 ± 0.029，相差 0.25 个标准误。

来源：J. H. Goldwyn and E. Shea-Brown · A. L. Hodgkin and A. F. Huxley

放电时刻的抖动，大膜片上才按平方根缩小

电击加大到 15 nC/cm²，几乎每次都放电，但峰电位的时刻有先有后。每种面积 200 次，首个峰电位时刻的标准差：100 平方微米 $0.285\pm0.015\ \mathrm{ms}$ ，300 平方微米 $0.134\pm0.007$ ，1000 平方微米 $0.0602\pm0.0030$ ，3000 平方微米 $0.0336\pm0.0017$ ，10000 平方微米 $0.0190\pm0.0010\ \mathrm{ms}$ 。

噪声很小时，可以把它当作对确定性轨迹的线性扰动：越过阈值的时刻偏移与噪声幅度成正比，噪声幅度又按 $N^{-1/2}$ 缩小，所以抖动应按面积的 $-1/2$ 次方下降。相邻面积之间的局部斜率依次是 $-0.69\pm0.07$ 、 $-0.66\pm0.06$ 、 $-0.53\pm0.06$ 、 $-0.47\pm0.06$ 。前两段比 $-1/2$ 陡，偏差接近 3 个标准误；1000 平方微米以上与 $-1/2$ 一致。

小膜片上噪声不再是小扰动，线性推理就不成立了。几百平方微米的数据画成直线，也不能外推到大膜片。

膜片越大，平均轨迹越接近确定性方程。10000 平方微米时平均峰值 105.41 mV，与确定性值相同；平均潜伏期比确定性值早 $0.009\ \mathrm{ms}$ ，这是膜片模拟里电压只用一阶格式推进造成的，量级与 0.01 ms 的步长相当。

\sigma_t(A)\approx\sigma_t(A_0)\left(\frac{A}{A_0}\right)^{-1/2},\qquad \text{local slope}=\frac{\ln\bigl[\sigma_t(A_2)/\sigma_t(A_1)\bigr]}{\ln(A_2/A_1)}

左式：小噪声极限下的平方根定律，

A_0

是参照面积。右式：用相邻两个面积估计的局部斜率。

来源：J. H. Goldwyn and E. Shea-Brown · A. L. Hodgkin and A. F. Huxley

噪声自己就能触发峰电位

不给任何刺激，小膜片也会放电。各模拟 20 秒：3 平方微米 $49.1\pm0.7\ \mathrm{s^{-1}}$ ，10 平方微米 $38.4\pm0.4$ ，30 平方微米 $27.1\pm0.6$ ，100 平方微米 $11.1\pm0.6\ \mathrm{s^{-1}}$ 。

Goldwyn 和 Shea-Brown 的图 1 是一块 100 平方微米膜片的 Markov 链模拟，不加电流，大约 70 ms 时自发放了一次电。那只是一条样本轨迹，只能说明量级；按我们测到的 11 Hz，平均每 90 ms 一次，与之相符。

这种放电和光阱里的珠子偶尔被热运动推过势垒是同一类问题：一个连续变量被大量微小的随机事件推着走，偶尔走过一个临界点。区别在于，这里起“温度”作用的是有限个通道的随机开关。

来源：J. H. Goldwyn and E. Shea-Brown · A. L. Hodgkin and A. F. Huxley

完整例题：预测 10000 平方微米膜片的抖动

题目。已知 3000 平方微米膜片的潜伏期标准差 $0.0336\pm0.0017\ \mathrm{ms}$ 。按平方根定律，10000 平方微米膜片应是多少？如果改从 100 平方微米的 $0.285\ \mathrm{ms}$ 外推呢？每个估计用了 200 次试验，标准差本身的相对误差大约多大？

建模。用左式外推。标准差的相对统计误差约为 $1/\sqrt{2(n-1)}$ 。

计算。从 3000 平方微米外推： $0.0336\times\sqrt{3000/10000}=0.0184\ \mathrm{ms}$ ，误差 $0.0009$ 。实测 $0.0190\pm0.0010$ ，差 0.0006 ms，约 0.5 个合成标准误。从 100 平方微米外推： $0.285\times\sqrt{100/10000}=0.0285\ \mathrm{ms}$ ，比实测大 50%。200 次试验的相对误差 $1/\sqrt{398}=5.0\%$ ，与上面列出的误差一致。

解释。平方根定律是大通道数下的渐近规律。从已经进入这个区间的数据出发，它的预测很准；从噪声主导的小膜片出发，就会系统地高估。

检验。3000 平方微米有 180000 个钠通道，10000 平方微米有 600000 个；两者的平均峰值都是 105.41 mV，平均潜伏期相差不到 0.003 ms，说明这两块膜片都已经接近确定性轨迹，只剩小涨落。

P(\text{at least one spike in }T)=1-e^{-rT},\qquad \frac{\delta\sigma}{\sigma}\approx\frac{1}{\sqrt{2(n-1)}}

左式：放电率为

r

的泊松过程在时间

T

内至少放一次电的概率，下面的练习会用到。右式：由

n

次试验估计的标准差的相对误差，适用于近似正态的分布。

来源：J. H. Goldwyn and E. Shea-Brown · A. L. Hodgkin and A. F. Huxley

到实验里试一试

阈值处像抛硬币

先预测：100 平方微米膜片受到正好等于确定性阈值的电击，放电的试验占多少？
选“阈值处像抛硬币”预设，等几十次试验后读出放电比例；再把膜片面积拖大到 1000 平方微米以上，看比例和直方图怎么变。
解释：确定性模型在这里正好卡在边界上，任何一点涨落都能决定结果；通道越多，涨落越小，但边界附近仍是一半对一半。

抖动与自发放电

先预测：从“发放时刻抖动”换到“通道很多：回到 Hodgkin–Huxley”，通道数增加十倍，首个峰电位时刻的离散程度会缩小到几分之一？
依次选这两个预设，各读出首个峰电位时刻的离散程度；再选“噪声让小膜片自发放电”，看没有电击时的轨迹。
解释：十倍通道在平方根定律下是缩小到 0.32 倍，而这一段实测斜率比负二分之一更陡，缩得更多；最后一个预设里，没有任何刺激，开关噪声本身就把膜推过阈值。

练习与解答

100 平方微米膜片的自发放电率是 11.05 Hz。在一次 14 ms 的试验窗内，至少自发放一次电的概率是多少？与不给电击时测到的 0.17 ± 0.03 比较。
展开解答
$1-e^{-11.05\times0.014}=0.143$ ，与 0.167 ± 0.030 相差 0.8 个标准误，两组独立的模拟结果一致。这也说明阈值附近的放电比例里，有一部分并不是电击引起的。
10 平方微米膜片的平均自发放电间隔是多少？
展开解答
$1/38.35\ \mathrm{s^{-1}}=26\ \mathrm{ms}$ 。这比一次峰电位加上不应期的长度长不了多少，小膜片几乎在不停地放电。
想把抖动的标准差测到 2% 的相对精度，大约要多少次试验？
展开解答
$1/\sqrt{2(n-1)}=0.02$ 给出 $n\approx1250$ ，是现在 200 次的六倍多。
为什么 100 到 300 平方微米之间的局部斜率比负二分之一陡，不能说明平方根定律错了？
展开解答
平方根定律是对小噪声做线性展开的结果，只在噪声远小于把膜推过阈值所需的扰动时成立。100 平方微米时一次钠通道开放就有约 0.2 mV，几次凑在一起就接近阈值的距离，噪声不再是小量，展开不成立。大膜片上斜率回到负二分之一，正说明这条定律在它的适用范围内是对的。

站内延伸阅读

室温下，光阱里的珠子会晃多远
热噪声推着一个连续变量在势阱里晃动，晃多远由 Boltzmann 分布决定。这里推着膜电压的是通道开关噪声，强弱由通道数决定。

来源与复算范围

A. L. Hodgkin and A. F. Huxley, A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve, Journal of Physiology 117, 500–544 (1952), PMC1392413
我们读了第 500 至 544 页的全部扫描页（PubMed Central）。第 505、506 页的符号约定：V 是相对静息电位的偏移，去极化为负，内向电流为正。速率常数：式 (12)、(13)、(20)、(21)、(23)、(24)。第 518 至 520 页的式 (26) 与表 3：完整的膜方程和 6.3 °C 下的常数，漏电位选成让静息时总电流为零。第 523 页：数值方法。图 12、13、21：阈值在 6 与 7 mV 之间。第 527 页表 4：峰电位的形状。第 532、533 页表 5：钠和钾的移动量。图 20：不应期。图 22：阳极断开。第 541 页：作者提醒这些方程只是经验描述。我们复算了膜动作电位的表 4 与表 5，没有复算传导动作电位那一行。
J. H. Goldwyn and E. Shea-Brown, The what and where of adding channel noise to the Hodgkin–Huxley equations, arXiv:1104.4823v1; PLoS Computational Biology 7, e1002247 (2011)
2011 年 4 月 25 日 v1，全文已读。式 (1)：去极化为正的 Hodgkin–Huxley 方程。独立通道的 Markov 链描述及其确定性极限。式 (10) 至 (13)：给定电压历史时，开放通道数服从二项分布，均值和方差由门控变量决定。图 1 至 3：100 µm² 有 6000 个钠通道和 1800 个钾通道，10 µm² 有 600 个和 180 个；只靠通道噪声也会自发放电。作者比较了电流噪声、亚基噪声和电导噪声三类做法。v1 中式 (13) 的标签写成钠，公式其实是钾的方差。